Grabar en formato PDF
Investigación médica
La ética y la investigación médica con humanos
02/07/2016 | Marcia Angell

En la primera parte de este examen, discutí los principios y códigos éticos sobre la experimentación humana, incluyendo el Código de Núremberg y la Declaración de Helsinki/1. Pero los principios y códigos no son lo mismo que las leyes y regulaciones, incluso cuando puedan inspirarlas. La primera ley de los Estados Unidos relativa a la ética de la investigación médica con sujetos humanos fue promulgada en 1962, como reacción a la tragedia de la talidomina de finales de 1950, cuando mujeres embarazadas a las que se les había administrado talidomina para aliviar las náuseas del embarazo dieron a luz bebés con las extremidades deformes o ausentes.

Aunque el fármaco no había sido aprobado para uso general en Estados Unidos, se administró a muchas mujeres americanas como un fármaco experimental y no se les dijo que eran sujetos de una investigación. La ley de 1962 obligaba a que los sujetos humanos fueran informados sobre la investigación y que dieran su consentimiento. Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) comenzó también a exigir que las instituciones que recibieran financiación del NIH crearan comités para examinar la investigación en sujetos humanos. En 1966, Henry Beecher, un anestesista del Hospital General de Massachusetts, sacó a la luz estudios no éticos que habían aparecido en revistas médicas/2. Pero no se le prestó mucha atención al asunto hasta la revelación pública en 1972 del "Estudio de Tuskegee sobre la sífilis no tratada en el varón negro". Cuando esta investigación salió en la portada del The Washington Star y The New York Times, ya se había desarrollado durante cuarenta años, abarcando la era nazi.

El estudio de Tuskegee fue iniciado por el Servicio Público de Salud de los Estados Unidos (organismo del que surgieron los NIH) en 1932. En él, 399 hombres afroamericanos pobres, con sífilis sin tratar, fueron observados y comparados con 201 hombres que no padecían la enfermedad para determinar la historia natural de la sífilis. Cuando comenzó el estudio, la sífilis era una gran plaga. Los únicos tratamientos eran metales pesados, como arsénico o mercurio, tóxicos y no muy efectivos. La idea era observar la sífilis latente sin tratar, puesto que se sospechaba que, en fases sucesivas de la enfermedad, esos hombres podrían realmente mejorar sin tratamiento. Los hombres no fueron informados sobre la enfermedad ni del propósito del estudio. Sólo se les dijo que recibirían exámenes gratis y atención médica.

El consentimiento sin información no era algo extraño en esos días. (Tampoco hubo consentimiento informado en el ensayo de la estreptomicina en 1948, discutido en la parte uno de este examen). Lo peor era el hecho de que el estudio continuó incluso después de que en la década de 1940 se descubriera que la penicilina era efectiva contra la sífilis. De hecho, durante la Segunda Guerra Mundial, estos hombres estuvieron exentos del servicio militar obligatorio para evitar que fueran tratados con penicilina mientras estuvieran en las fuerzas armadas. Posteriormente, los investigadores justificaron la continuación del estudio diciendo que nunca habría otra oportunidad de observar la sífilis sin tratar. Cuando fueron revelados los detalles del estudio, hubo una indignación generalizada y la administración Nixon paró el estudio.

De repente, se pasó a la acción. El Congreso aprobó el Acta de Investigación Nacional de 1974 y se publicaron regulaciones que obligaban a establecer comités de ética, ahora llamados Institutional Review Boards (IRB), para revisar la investigación humana financiada federalmente. La ley establecía también una Comisión Nacional para la protección de sujetos humanos de investigación biomédica y conductual para desarrollar principios generales. Su informe —llamado el Informe Belmont, por el centro de conferencias donde se iniciaron las deliberaciones— fue publicado en 1978. A partir de 2014, quince departamentos y agencias federales han adoptado un conjunto común de regulaciones basadas en el Informe Belmont que deben regir en las investigaciones con sujetos humanos. Conocida como la Norma Común (aparece en el subapartado A del título 46 del Código de Regulaciones Federales), se aplica virtualmente a todas las investigaciones en sujetos humanos financiadas con fondos federales, y la mayoría de instituciones la siguen incluso para investigaciones financiadas de forma privada (las subpartes B, C y D se refieren a grupos especialmente vulnerables: mujeres embarazadas, niños y presos).

Miremos ahora cómo hemos llegado hasta el Código de Núremberg. La propia existencia del paraguas de las regulaciones federales, junto con el ascenso de los IRB, demuestra hasta qué punto ha variado el centro de la responsabilidad. Originalmente, la responsabilidad se situaba exclusivamente en las dos partes directamente implicadas: los sujetos humanos y los investigadores. De acuerdo al Código de Núremberg, los sujetos tenían una libertad absoluta de consentir o rechazar participar. Y los investigadores tenían una total responsabilidad en encargarse de que la investigación se hiciera de forma ética. Ahora la responsabilidad recae principalmente en el gobierno y en los IRB. Los sujetos han perdido algo de su libertad, puesto que la exigencia de consentimiento informado es ahora condicional e incluso puede ser totalmente evitada. Y los investigadores deben atenerse a las regulaciones del gobierno y las decisiones del IRB. Es discutible que este viraje haya sido una ganancia neta, pero es ciertamente un gran cambio.

Frente a cualquier propuesta que se le presente, los IRB tienen la opción de permitir que la investigación siga adelante, de frenarla o de exigir una revisión. No hay mecanismo de apelación alguno a sus decisiones. Así que, ¿qué sabemos sobre cómo toman sus decisiones estos poderosísimos comités? Casi nada, de acuerdo con Robert Klitzman en su libro The Ethics Police? The Struggle to Make Human Research Safe. "Es destacable, escribe, que la cuestión de cómo funcionan realmente los IRB, cómo hacen las decisiones y contemplan y entienden estos dilemas haya recibido relativamente poca atención. Sólo se han publicado unos pocos estudios de los IRB y se centran en cuestiones logísticas y de procedimiento".

Comienza con una panorámica general de simples hechos. Ahora hay cerca de cuatro mil IRB en los Estados Unidos, en general en instituciones sin ánimo de lucro, principalmente centros médicos académicos (que consisten en facultades de medicina y hospitales universitarios), y se reúnen normalmente cada mes. Pero también han surgido IRB privadas y con ánimo de lucro que, por un precio, evalúan estudios para compañías farmacéuticas u otros patrocinadores. Algunos IRB académicos han empezado también a cobrar a los patrocinadores industriales para la evaluación de protocolos: cerca de 2 500 dólares para evaluaciones iniciales y 500 dólares por las continuas. La mayoría de juntas evalúan cientos de estudios al año y muchos grandes centros médicos cuentan con cinco o seis IRB. La Norma Común exige que los IRB tengan al menos cinco miembros y que al menos uno de ellos no tenga afiliación a la institución; y, en palabras de la Norma Común, al menos uno "cuyas preocupaciones básicas sean en áreas científicas y al menos uno cuyas preocupaciones básicas sean en áreas no científicas". A los presidentes se les paga aproximadamente un quinto de sus salarios académicos u hospitalarios y a los administrados se les paga una jornada completa.

Después de ofrecernos la panorámica general, Klitzman pretende levantar el telón para ver el funcionamiento real de estos comités por medio de extensas entrevistas a cuarenta y seis miembros de IRB —veintiocho presidentes o vicepresidentes, otros siete miembros, diez administradores y un director— de sesenta instituciones de investigación académicas sin ánimo de lucro elegidas al azar, de las que treinta y cuatro decidieron participar. Los resultados son aleccionadores. Los entrevistados son por lo general gente seria y con buenas intenciones, pero admiten que casi carecen de base para sus decisiones éticas. En palabras de Klitzman: "Llama la atención que, aunque los PI [investigadores principales] deban someterse regularmente a pruebas sobre la ética de la investigación para llevar a cabo los estudios, esas exigencias no las tienen los presidentes, miembros o personal de los IRB" y que "los miembros de los IRB pueden ser no sólo ’autodidactas’ en asuntos éticos sino que usan corazonadas y la prueba del olfato y no un ’análisis ético’ meticuloso". Contribuyendo a la confusión, muchos estudios multicentros exigen el visto bueno de más de un IRB. Uno de los miembros entrevistados confesaba "en una gran cantidad de cuestiones, no tenemos absolutamente ninguna guía, lo que contribuye a que los IRB, gestionando exactamente los mismos estudios, tengan reacciones muy heterogéneas".

El problema subyacente aquí es el fracaso de la Norma Común para proporcionar una guía ética sustancial. En vez de ello, se preocupa casi por completo de cuestiones de estructura y proceso, como la composición de los IRB, documentación (exigida de una forma tan comprensiva y detallada que llega al absurdo) y garantía de cumplimiento. Un miembro de un IRB, hablando del formulario de consentimiento de su institución, le decía a Klitzman: "tienen un formulario de 15 páginas cuya lectura es sencillamente ridícula. Te das cuenta de que los abogados han estado detrás del formulario". Pero, en lo referente a la base ética de las decisiones, además del consentimiento informado, los único requisitos son éstos: "los riesgos para los sujetos están minimizados", y "los riesgos para los sujetos son razonables en relación con los beneficios anticipados, si hay, para los sujetos y la importancia del conocimiento que puede ser razonablemente ser esperado". Apenas se explican estos requisitos, vagos y casi improvisados. La Regla Común también contempla que el requisito no sea exigible si "la investigación no pudiera ser llevada a cabo en la práctica sin ser eximida o alterada", pero dice poco sobre qué significa eso. Dicho brevemente, los IRB improvisan sobre la marcha.

Esto es lo que no se discute en la Norma Común: ¿debe hacerse una distinción entre voluntarios sanos y los pacientes enfermos que están siendo estudiados? Estos últimos creen habitualmente, diga lo que se les diga, que el objetivo principal de la investigación es tratarles, no estudiarles. Este malentendido se llama "equívoco terapéutico" y es ciertamente comprensible, especialmente porque muchos investigadores son también médicos. Los pacientes naturalmente creen que los médicos los tratarán según su mejor juicio y que modificarán el tratamiento según parezca funcionar o no. ¿Debería ser más enfatizado el hecho de que serán tratados como un grupo, de acuerdo a un protocolo invariable? ¿Se les debería exigir a los pacientes de los ensayos clínicos tener un médico adicional que no tenga conexión con el ensayo?

Además, la Regla Común no dice casi nada sobre los problemas especiales de investigación en los países en desarrollo, incluyendo si es ético el uso de placebos en los grupos control en vez de un tratamiento efectivo conocido y si puede darse un consentimiento realmente voluntario en regiones con gobiernos autocráticos que se benefician del dinero y prestigio que conlleva albergar investigaciones patrocinadas por los países desarrollados/3. Un miembro de un IRB, hablando del uso de placebos en grupos de control, le decía a Klitzman "la solución es hacer cosas en otro lugar que no serian éticas en este país. El FDA no tiene ningún problema en aceptar esos datos del extranjero". Continuaba diciendo "el lugar favorito para hacer esto es o Sudamérica o Europa del Este". Quizá los investigadores no deberían llevar a cabo investigaciones en los países en desarrollo a menos que la enfermedad médica que está siendo estudiada, como algunas enfermedades tropicales, sólo tenga lugar en estos países.

Otra cuestión que ha sido pasada por alto en la Regla Común: ¿debería ser tenida en cuenta la importancia científica de la investigación en las decisiones de los IRB? Muchos estudios de fármacos similares a los que ya hay en el mercado (llamados fármacos de imitación o "yo también"- me-too-) y muchos estudios de post-marketing (investigaciones adicionales para tratar de encontrar alguna ventaja frente a la competencia) no ofrecen casi ningún beneficio a la sociedad, como trataré de aclarar luego. Como un miembro de un IRB contaba a Klitzman "se recogen algunos datos, normalmente muy naturalistas. Pero el verdadero propósito del estudio es preparar el terreno —conseguir que el fármaco pueda ser usado clínicamente— para facilitar su comercialización" (énfasis de Klitzman). Otro miembro decía:

"Mala ciencia es mala ética. Un mal estudio que no vaya a decirte nada —incluso si no pone a gente en riesgo, sino que sólo les plantea inconvenientes y requiere tiempo, simplemente para facilitar la comercialización— no tiene sentido para mí".

Además de la ausencia de guía ética, un problema serio que afrontan los IRB es su inherente conflicto de intereses, puesto que normalmente los IRB se establecen y trabajan en las instituciones que llevan a cabo la investigación. La investigación clínica les garantiza a los grandes centros médicos una enormes vía de ingreso. Cubren mucho más que los costes directos necesarios para llevar a cabo el experimento y pagan parte de los salarios de los investigadores de las facultades. De acuerdo con Klitzman: "los miembros de los IRB pueden vacilar en cuestionar demasiado un estudio, porque la industria de los patrocinadores puede sencillamente ’retirar’ la financiación y llevársela a otra institución, obstaculizando las trayectorias profesionales de sus colegas". Los IRB, dice, "varían según consideren a sus principales clientes como investigadores, sujetos, financiadores o la institución"; un hecho concluyente, de ser verdad. Un miembro de un IRB le decía: "a los hospitales se les dice que necesitan la aprobación de un IRB o no se les financiará, y el hospital presiona a los IRB para que le aprueben", a veces reemplazando al presidente con alguien menos crítico. Cuando los IRB cobran tasas para evaluar propuestas de investigación, el conflicto es incluso más agudo. Otro miembro decía que la tasa "solía ser acumulada como fondos a discreción de los IRB. Ahora, ha sido expropiada por altos funcionarios y absorbida como parte de los ingresos de las escuelas, lo que ha afectado a nuestro plazo de entrega".

(Apuesto a que fue más rápido). Los IRB con ánimo de lucro tienen casi los mismos conflictos, porque sus clientes tienen intereses financieros en la investigación.

Los miembros individuales de los IRB pueden tener también conflictos de intereses. La Norma Común declara:

"Ningún IRB puede tener un miembro que participe en la evaluación inicial o continua de ningún proyecto con el que el miembro en cuestión tenga un conflicto de intereses, excepto para proporcionar la información que le pida el IRB".

Pero esa disposición parece estar hecha para no ser cumplida. Klitzman escribe que "a pesar de las potenciales amenazas a la integridad, el 36 % de los miembros de los IRB tienen relaciones financieras con la industria; el 23 % de aquellos con un COI [conflicto de intereses] nunca lo han manifestado a un oficial del IRB; y el 19.4 %, sin embargo, votó siempre por el protocolo".

A Klitzman parece gustarle la gente a la que entrevistó; aprueba lo que tratan de hacer y quiere presentarlos de una manera justa. Pero también es consciente de las inconsistencias y la confusión que revelan sus comentarios y entiende claramente lo que implican. En sus últimos dos capítulos, ofrece algunas sugerencias de reforma y muchas tienen sentido. Pero no plantea un reajuste completo del sistema y creo que eso es lo que se necesita.

Primero, se necesita revisar la propia Norma Común, porque está prácticamente desprovista de contenido ético. Debería ocuparse, pues, de complicadas cuestiones sustantivas, entre las que se incluyen el "equívoco terapéutico" (la creencia de los pacientes, tal como se describió antes, de que los investigadores están allí para proporcionarles cuidado individual); la alta probabilidad de más daños que beneficios, puesto que los tratamientos experimentales normalmente no son mejores, sino peores que los tratamientos en curso; el intercambio entre beneficios individuales y beneficios para la ciencia y la sociedad; si se le debe dar peso al mérito científico del investigador (como se pedía en el Código de Núremberg); y si se debe limitar el traslado de los ensayos clínicos a los países en desarrollo donde son casi con certeza menos supervisados. Ninguna de estas cuestiones tiene respuesta fácil, pero las regulaciones sencillamente no las abordan con seriedad.

Segundo, puesto que los sujetos humanos son escogidos de entre la ciudadanía, los IRB deberían representar la ciudadanía. Actualmente, los IRB son las criaturas de las instituciones de investigación cuyo trabajo es evaluado o bien por las compañías privadas contratadas por patrocinadores de investigación, bien por las instituciones que llevan a cabo la investigación. Así, tienen todos los incentivos para aprobar proyectos de investigación. En las instituciones académicas, por ejemplo, los prolíficos investigadores universitarios con grandes becas de investigación son una fuente principal de ingreso y los IRB, naturalmente, son reacios a oponerse a estas estrellas académicas. La solución es que los IRB sean entidades públicas regionales, totalmente independientes de las instituciones de investigación y de los patrocinadores privados. Podrían ser fácilmente establecidas por el Departamento de Salud y Servicios Humanos o por otro cuerpo gubernamental, pero lo esencial es que la protección a los sujetos humanos sea vista como una obligación pública, que los IRB representen a la ciudadanía directamente y no a los investigadores a la industria.

Tercero, el proceso de consentimiento informado debería ser modificado para que incluyera pruebas de que la información es relevante y comprendida. Sería cuestión sencillamente de grabar la conversación entre el investigador y el posible sujeto (o su representante legal). Habría dos partes en el vídeo: primero, el investigador proporcionaría la información esencial y, segundo, se le preguntaría al posible sujeto humano que reiterara su comprensión de lo que se acababa de decir.

Se podría obtener también una firma en un documento escrito, pero la cualidad real del consentimiento —esto es, si estaba realmente informado y si había comprendido (que no es lo mismo)— estaría en vídeo. Tal y como están hoy las cosas, el término «consentimiento informado» carece virtualmente de significado. De hecho, la palabra "consentimiento" se ha convertido en un verbo transitivo, como en "consiente el paciente", lo cual significa poner su firma en un documento legal. Habitualmente la labor no es considerada como una prioridad para el investigador y se le deja hacerlo al personal joven. Eso debería cambiar; informar al posible sujeto humano debería ser una conversación bidireccional que incluyera a los propios investigadores.

Cuarto, la investigación que use sujetos humanos debería tener un propósito científico serio, como lo estipula el Código de Núremberg. Actualmente, muchos ensayos clínicos son simplemente un medio para vender medicamentos con receta de poco o nulo valor. Algo de contexto: antes de que un medicamento con receta pueda ser vendido en EE UU, la compañía farmacéutica debe patrocinar ensayos clínicos para mostrar al FDA que el fármaco es razonablemente seguro y efectivo. Pero el nuevo fármaco no tiene por qué ser mejor que otros fármacos que estén ya en el mercado para tratar la misma enfermedad; de hecho, en muchos casos, sólo necesita ser mejor que un placebo. Una vez que el FDA aprueba el fármaco, ninguna otra compañía puede vender el mismo fármaco para el mismo uso mientras la patente esté vigente.

Pero la mayoría de los fármacos, según la propia FDA, probablemente no sean mejores que otros fármacos que ya están en el mercado y la mayoría ni siquiera son nuevos fármacos en absoluto, sino fármacos viejos modificados lo suficiente para conseguir una nueva patente (medicamentos de imitación o "yo también" -me-too drugs-). Cada vez hay más clases de medicamentos de imitación, como estatina para bajar el colesterol (empezando con Mvacor en 1987 hasta llegar a Zocor, Lipitor, Pravachol y otros), ISRS para tratar la depresión (empezando con Prozac en 1987 hasta llegar a Paxil, Zoloft, Celexa y otros). Hay pocas pruebas de que una sea mejor que las otras de la misma clase, puesto que pocas veces son examinadas en ensayos comparativos directos con dosis equivalentes. Los medicamentos de imitación los hace a veces la misma compañía cuando ve que el primero esta agotando el período de vigencia de la patente (AstraZeneca reemplazó al éxito de ventas Prisolec con una cantidad virtualmente idéntica de Nexium). A veces un medicamento antiguo se prueba en un ensayo clínico para tratar una enfermedad un poco diferente, pero relacionada, para que puedan obtener una nueva patente y extender, así, su mercado; por ejemplo, Eli Lilly comercializó Prozac como Sarafem —misma dosis pero más cara— para síntomas premenstruales/4.

La cuestión relevante aquí es que todas estas maniobras comerciales necesitan usar sujetos humanos en los ensayos clínicos necesarios para obtener la aprobación del FDA. Sospecho que la gente que acepta convertirse en sujetos de una investigación porque creen que están contribuyendo a un importante conocimiento científico se desilusionarían si se dieran cuenta de que están contribuyendo, principalmente, a las finanzas de las compañías. Además, la investigación superflua desvía una gran cantidad de recursos —incluyendo sujetos humanos— de la investigación importante de las causas, mecanismos y tratamientos de la enfermedad.

Quinto, la Norma Común permite que la investigación de "riesgo mínimo" sea revisada rápidamente por uno o dos miembros del IRB y eso tiene sentido. Pero debería definir mejor el "riesgo mínimo". Cuando se estudia su enfermedad, los posibles sujetos humanos se arriesgan a que se les niegue el mejor tratamiento. Esto puede ser un gran riesgo y, en general, la investigación con gente enferma no debería ser considerada casi nunca de «riesgo mínimo». En contraste, un gran número de investigaciones con voluntarios sanos es de riesgo mínimo. Pero la decisión sobre qué sea mínimo no debería ser dejada a los investigadores, que tienen un conflicto de intereses obvio. La investigación en ciencias sociales tiene riesgos muy diferentes, si es que tiene alguno, respecto a la investigación médica. Gran parte de ella está esencialmente exenta de riesgos y exige una aprobación muy rápida. Parte de ella, sin embargo, tiene riesgos sociales o psicológicos, particularmente en los países en desarrollo y debería ser revisada. Podría ser útil crear IRB separados o subcomités permanentes de los IRB para revisar la investigación en ciencias sociales.

A pesar de todos los problemas y abusos, la investigación con sujetos humanos es absolutamente necesaria para avanzar en nuestro entendimiento de las enfermedades y prevenir y tratarlas mejor. La gente que se ofrece voluntaria en tales investigaciones, da un servicio por el que el resto deberíamos estar agradecidos. Debemos hacer todos los esfuerzos en proteger a los sujetos humanos del daño y también en proteger su autonomía y dignidad. Además, no deberíamos usarlos inadecuadamente en investigación que no tengan un propósito serio. En cierto sentido, los sujetos humanos pueden ser considerados como un recurso público de inmenso valor que no debe ser desperdiciado. Y, lo que es más importante, son humanos —a veces nuestros amigos y vecinos— y establecer un sistema para protegerles de cualquier manera posible es lo correcto.

3/12/2015

Marcia Angell fue la primera mujer editora del New England Journal of Medicine . En la actualidad es profesora titular en el Departamento de Salud Global y Medicina Social en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston Massachusetts .

Traducción y edición: VIENTO SUR

Notas:

1/ Véase http://www.vientosur.info/spip.php?article11447.

2/ Henry K. Beecher, "Ethics and Clinical Research", The New England Journal of Medicine, vol. 274, nº24 (16 de junio, 1966).

3/ El libro de Sonia Shah, The Body Hunters: Testing New Drugs on the World’s Poorest Patients, (New Press, 2006) describe el estudio de la sífilis de Tuskegee, así como otras investigaciones no éticas, principalmente en los países en desarrollo.

4/ Para descripciones completas para incrementar la cuota de mercado, véase mi libro The Truth About the Drug Companies: How They Deceive Us and What To Do About It (Random House, 2004), especialmente el capítulo 5.



Facebook Twitter RSS

vientosur.info | Diseño y desarrollo en Spip por Freepress S. Coop. Mad.
 
Reconocimiento-NoComercial-CompartirIgual Los contenidos de texto, audio e imagen de esta web están bajo una licencia de Creative Commons